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科学家发现男性生育能力相关基因 ,基因突变将致“无精子症

发布日期:2017-08-13    作者:尊龙凯时·(中国区)人生就是搏!制药    

Piwi家族的蛋白在整个生物进化历史上都很保守 ,线虫 、果蝇 、鱼类 、小鼠 、人体内都有这种蛋白 。但这种蛋白只在这些生物的生殖细胞中存在 。


从1998年到2008年 ,科学家们对线虫 、果蝇 、鱼类 、小鼠的研究都表明 ,Piwi家族的蛋白对生殖细胞的成熟至关重要 。

但在人体内呢 ,在精子成熟的过程中 ,Piwi家族的蛋白发挥了什么作用 ?
人类的一种Piwi基因被称为Hiwi基因 ,该基因编码产生HIWI蛋白 。
刘默芳 、施惠娟带领的研究人员对413位原发性“无精子症” 、弱精症患者进行了基因检测 ,他们在三位患者的Hiwi基因中 ,发现了三种基因突变型 ,对应在HIWI蛋白中分别为 :R218A/L221A(患者1),L221G/N225H(患者2) ,L221R(患者3) 。
研究人员发现 ,如果在小鼠基因组“敲入”这些突变基因 ,雄性小鼠会出现不育 ,其精子形态异常 ,头部结构疏松 ,无活力 ,与人类患者的疾病表型完全一致 。这意味着 ,Piwi(Hiwi)基因的这些突变 ,可直接导致男性/雄性不育 。
“置换”后 ,精子才活力四射
Piwi(Hiwi)基因突变 ,为什么会导致精子形态畸形 、活力不佳 ,以及雄性不育 ?
事情得从一个多世纪以前说起 。
一个多世纪以前 ,科学家就在动物精子中发现一个奇怪的现象 :动物体内数量占据绝对优势是体细胞 ,在其细胞核里 ,基因组DNA经常被缠绕成“棒槌”一样的线轴 ,“线轴”的核心是组蛋白——八个组蛋白的聚集体 。但在成熟精子细胞中 ,却是另外一种情形 。成熟精子细胞核中的组蛋白被鱼精蛋白替换 。
这种“置换”的目的似乎是为了让精子的“脑袋”更尖 。更致密的“线轴”是为了保证遗传的稳定性 。而且只有这一“置换”顺利完成 ,精子才会变得活力四射 。否则 ,精子就“身材走样儿” ,游动能力低下 ,甚至没有活力 。
这一“置换”过程是如何发生的 ,哪些基因 、蛋白或其他细胞内物质参与其中 ?人们知之甚少 。
直到2010年 ,科学家发现 ,只有当“线轴”中的H2A和H2B组蛋白发生了泛素化 ,“置换”才会发生 。名为RNF8的“组蛋白泛素连接酶”调控了这一过程 ,因为H2A和H2B的泛素化标签 ,是它添加上去的 。
泛素是细胞中分子量很小的一种蛋白 。它如一个倒计时牌 ,一旦一连串的泛素被“挂到”某蛋白上,如组蛋白上 ,就表明该组蛋白即将“寿终正寝” ,被清运到“垃圾场”降解 。
但谁调控了RNF8 ,谁触发了“置换”过程 ?
人们对此一无所知 。
转机大约在三年前出现 。2013年 ,刘默芳带领的团队对PIWI家族的蛋白研究 ,有了新的发现 。
自毁结构域D-box失效
作为一种生物大分子 ,PIWI家族的蛋白的结构,被研究者分为包括“氨基端”等在内的四个结构域(domain) 。一直以来 ,唯有其“氨基端”的功能重要性不详 。
刘默芳团队率先发现 ,该家族蛋白的氨基端存在D-box结构域(自毁结构域 ,destruction box) 。从其名字 ,人们或许会想到“原地旋转 ,自行爆炸”的动漫场景。而相关研究证实 ,D-box结构域的确与PIWI家族的蛋白 ,如HIWI蛋白 、MIWI蛋白等的正常清除有关 。


精子的产生和成熟过程 。

上文三名患有“无精子症”的患者体内关于Hiwi基因的突变 ,均对应发生在HIWI蛋白的D-box结构域 。这一功能结构域的异常 ,导致HIWI蛋白在精子变形后期 、将要成熟的阶段 ,不能被正常清除 。
D-box结构域的异常 ,对RNF8产生了哪些影响 ?
研究人员在小鼠中进行了进一步的研究 。在小鼠中,与HIWI对应的PIWI蛋白 ,被称为“MIWI蛋白” 。
刘默芳团队的苟兰涛 、戴鹏等人研究发现 ,MIWI蛋白可以与RNF8蛋白结合 ,导致RNF8在细胞质中滞留 。
正常情况下 ,在精子变形后期 、精子将要成熟的阶段 ,MIWI蛋白会被清除 ,RNF8得以入核 ,并发挥其泛素连接酶的功能 ,使精子细胞核中DNA“线轴”核心的组蛋白被泛素化 。
但是 ,当研究人员在小鼠中引入前述Piwi基因突变时 ,这些突变基因编码产生了D-box结构域异常的MIWI蛋白 。该蛋白不能在精子成熟阶段被正常清除 ,导致RNF8在细胞质中持续滞留 ,进而导致精子细胞核中的组蛋白缺少泛素化修饰 。这种泛素化标签的缺乏 ,使得精子DNA“线轴”换装失败——其组蛋白没有被鱼精蛋白置换 。
这种巨变 ,让正在走向成熟的精子细胞永远停留在了“青春期”——形态畸形 ,缺乏尖尖的脑袋 ,活力也不佳 。最终的结果是 ,这些患者的精液中没有成熟的 、有功能的 、合格的精子 ,导致“无精子症”和男性不育 。
研究人员发现 ,当他们用RNF8-N肽段大量消耗精子细胞中非正常的MIWI蛋白 ,阻止该蛋白对RNF8的拦截时 ,精子细胞将被拯救 ,成功度过“青春期” ,成熟并变得活力十足 。
当然 ,研究人员强调 ,该干预措施是否能成为一种通用的治疗手段 ,还有待现实的考量 。