当地时间5月24日 ，CELL期刊发表了一篇来自日本大阪大学的关于新冠病毒ADE效应的研究 ，确定了新冠病毒感染后存在抗体依赖性增强（Antibody-dependent Enhancement ，ADE）效应 ，使得去年疫情早期即备受关注和争议的这一议题有了确定答案 。
CELL最新刊出的关于新冠病毒ADE效应的论文
意料之中 ，靴子落地
去年年初 ，新冠刚起 ，便有研究者指出 ，需要警惕这一轮全球大流行发生ADE ，理由有二 ：第一 ，西班牙大流感很可能发生过ADE效应 ；第二 ，冠状病毒家族发生ADE效应的病毒相当多 ：包括本世纪初流行过的SARS 。由于ADE效应没能解决 ，SARS病毒的疫苗至今没有获得突破 。呈现高致死性的MERS病毒也被发现会出现ADE效应 。
2019年袁国勇团队发表的SARS疫苗论文 ，实验组猕猴发生ADE ，疫苗实验失败
ADE的全称是antibody dependent enhancement ，直译为抗体依赖性增强 ，指的是病毒通过效应不够的抗体获得感染效果的增强 。这并非是病毒本身增强的意思 ，而是相当于本来应该抵抗病毒的抗体由于某些原因 ，不但不做抵抗病毒的先锋 ，反而为病毒带路开门 ，甚至让病毒进入原先无法进入的细胞 ，或者因此干扰和改变免疫细胞的工作状态等等 ，导致感染者病情加重 。
这种情况很可能发生在感染过病毒之后 ，产生了抗体 ，然后再次感染病毒的患者身上 。
今年年初 ，发生在巴西玛瑙斯的第二波感染和死亡狂潮 ，就被许多研究者怀疑为发生了ADE——通过各方测试发现 ，玛瑙斯在去年年中开始的第一波疫情中 ，已经造成了超过70%的人感染 ，即有70%的人通过自然感染获得了抗体 。然而今年年初 ，第二波疫情在当地造成了比去年更加凶猛的致病和致死浪潮——大部分人携带抗体的情况下 ，病重 、病死者反而更多了 ，怀疑发生ADE是合理的 。只是由于拉丁美洲等地区条件所限 ，一直没有拿到决定性证据 。
现在 ，确切证据终于来了 。
想靠自然感染进行免疫可以休矣
大阪大学的这项研究 ，基本上是从分子学水平实锤了人体产生的新冠抗体会给新冠病毒“带路” ，而且他们观测到这种功能受到抗体浓度的影响 ，抗体浓度越高 ，ADE越强 。此外 ，他们发现 ，当出现这种效应的时候 ，新冠病毒对该个体的感染能力也会增强 ，同样也受抗体浓度影响 。
与登革热病毒的ADE效果不同 ，本次研究观测到的ADE并不是通过与Fc受体结合而发生 ，这种非Fc受体依赖的ADE ，虽然效力相对Fc受体依赖的ADE较低 ，但是由于不必通过Fc受体表达 ，它能够更广泛的发生 。
论文给出的新冠ADE示意图 ，右边为发生ADE的情况 ，位于下方的新冠病毒更加容易与宿主ACE2结合 ，对宿主感染性更强
更重要的是 ，由于最近变异病毒较多 ，研究者紧跟病毒形势的发展 ，采用包含D614G位点的变异病毒进行了实验 ，结果发现 ，变异病毒——至少含有D614G位点的变异病毒 ，也吃这套 ，而且还比野生型更厉害……那么 ，让我们来看一看哪些变异株含有D614G位点——
惊不惊喜 ，意不意外 ，上表中全部在列的变异病毒都含有D614G ，不论是B.1.1.7（英国变异株） 、B.1.351（南非变异株）和P.1（巴西变异株）这三支“老牌劲旅” ，还是“声名大振”的B.1.617（印度变异株） ，亦或者是新近“黑马”B.1.620 ，都含有D614G变异位点……
这波抗疫战争真的太难了 ，这简直“屋漏偏逢连夜雨”……
上图为野生型（WT）和含有D614G的变异毒株 ，在出现ADE时对ACE2结合能力的对比数据 。左侧两个柱状为野生型的数据 ，右侧为含D614G变异株的数据 ，2490为可引发ADE的抗体结构亚型 ，同样能够引发ADE的结构亚型还有8D2 、2210 、2369 、2582和2660 ，它们都以病毒的N端结构域（N-Terminal Domain ，简称NTD）为目标 。
如图 ，8D2 、2490 、2660 、2210 、2582和2396这几个结构亚型随着抗体浓度升高，使得新冠病毒与ACE2结合的水平升高 ，与之相对照2016和4A8则没有这样的随着浓度变化的ADE反应 。
不过 ，研究者在进一步分析中指出 ，面对具体不同的毒株的情况下 ，这些结构亚型的功能和表现可能会出现个性化——有可能发挥免疫功能 ，也有可能积极与病毒结合 ，更多的针对不同变异株的大型临床研究将有助于弄清这些细节。
此外 ，研究者还发现 ，随着这种加强新冠病毒与ACE2结合的情况的发生 ，中和抗体出现了活性下降 ，但是 ，如果中和抗体水平足够高 ，这种现象又会受到抑制 。研究者因此推测 ，在疾病早期 ，中和抗体水平较低的时候 ，ADE现象最可能影响疾病的进程 。
最后，研究者进行了一个比较有意思的观察 ，他们发现少数健康人体内也带有新冠病毒抗体 ，而这些健康人携带的抗体并不都有能发生ADE的结构亚型 ，说明抗体本身也是个性化的 。
另外 ，研究者指出 ，患者体内的中和抗体和这种能引发ADE的抗体的含量比例也是个性化的 ，可能中和抗体高 ，也可能ADE效应明显 ，因此使用康复患者血浆治疗的效果会非常不稳定 。
不论怎样 ，想要靠自然感染来获得免疫这个思路可以放下了 ，想靠自然感染大多数人来获得群体免疫更是不可靠的途径——不光因为病毒会变异来个第二波第三波 ，ADE还会让第二波第三波更惨烈 ，如果碰上变异毒株和抗体上特定结构特别要好的病毒 ，可能引发难以控制的惨烈后果 。
疫苗会引发ADE吗 ？
如果个体携带的抗体本身不具备引发ADE的结构亚型 ，则不会引发ADE 。疫苗不一定会产生引发ADE的增强抗体 ，同时疫苗可以提高中和抗体水平 ，总体来说 ，疫苗对于疫区人员和高风险人员来说还是有利的 。
同时 ，这次的研究发现也为将来预防二次感染提供了思路 。
参考文献
1.Liu, Y. Soh, W.T. Kishikawa, J.-i.Hirose, M. Nakayama, E.E.Li, S. Sasai, M.Suzuki, T. Tada, A. Arakawa, A. Matsuoka, S.Akamatsu, K. Matsuda, M.Ono, C. Torii,S.Kishida, K.Jin, H. Nakai, W. Arase, N. Nakagawa, A.Matsumoto, M. Nakazaki, Y. Shindo,Y.Kohyama, M. Tomii, K. Ohmura, K. Ohshima, S. Okamoto, T. Yamamoto, M. Nakagami, H. Matsuura, Y. Nakagawa, A. Kato, T. Okada, M. Standley, D.M. Shioda, T. Arase, H. An infectivity enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies, Cell (2021). doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.032.
2.Liu, L., Wei, Q. Lin, Q. Fang, J. Wang, H. Kwok, H. Tang, H. Nishiura, K. Peng, J. Tan, Z. Wu, T. Cheung, K. W. Chan, K. H. Alvarez, X. Qin, C. Lackner, A. Perlman, S. Yuen, K. Y. & Chen, Z. (2019). Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI insight, 4(4), e123158.https://doi.org/10.1172/jci.insight.123158
3.Gytis Dudas, Samuel L, Guy Baele,et al.Travel-driven emergence and spread of SARS-CoV-2 lineage B.1.620 with multiple VOC-like mutations and deletions in Europe medRxiv 2021.05.04.21256637.doi: https://doi.org/10.1101/2021.05.04.21256637
